• <menu id="akqmi"><strong id="akqmi"></strong></menu>
  • <nav id="akqmi"></nav>
  • <menu id="akqmi"></menu>
  • <nav id="akqmi"><nav id="akqmi"></nav></nav>

    科普知识

    首页>科普知识>狂犬知识

    第二节 致病性与免疫性

    时间:2018-01-24

    一、致病性

    (一)病毒的侵袭力 狂犬病病毒感染致病的必需前提是,病毒通过破损的皮肤与粘膜侵入机体;常见的是被带毒动物咬伤或是伤口接触被病毒污染的物质等。

    病毒的入侵神经性(neuroinvasiveness)是致病的主要因素。从分子生物学角度来看,病毒致病力的主要决定基位于G蛋白的AflⅢ区,它涉及病毒的被摄取。

    感染发病的危险性程度取决于下列因素:①发病动物的种属(具体的宿主动物),②污染物与发病动物唾液内的病毒浓度及毒力,③接触途径及人被咬伤的部位与程 度,例如伤口的大小深度以及距中枢神经系统的远近,④人类个体因素,如年龄、免疫状态等。由于狂犬病病毒各株毒力不一,因此不能认为咬伤部位与程度是构成 危险的唯一因素。

    (二)致病机理

    1.病毒对神经的入侵性 狂犬病病毒进入机体后,首先在肌肉及结缔组织内增殖,并在该组织内居留一定的时期,一般为几天至几个月,然后病毒与外周神经尤其是那些未形成髓鞘的神经轴 索接触,并随逆行的轴索浆流到达神经细胞核,然后上行至背侧神经节及脊髓索,病毒的移行速度为每天50至100mm;从脊髓索再上行至脑部中枢神经,此过 程的移行速度更快;病毒在中枢神经大量增殖,嗣后通过传出神经,传播到唾液腺,在唾液腺内病毒仍能增殖。Shankar证明,病毒也可直接快速地进入中枢 神经系统(CNS),而不需在其它组织内预先增殖(8)。血液中很难发现病毒,病毒在体内主要是依靠神经传播,在病毒到达CNS之前,及时切断上行神经也 可阻止发病。

    新近研究报道,NCAM、低亲和力神经生长因子受体(P75NTR)和NAchR均是病毒吸附的细胞受体。病毒与肌肉神经结合部的NAchR结合,并从该 部位的运动神经元轴突末端进入神经系统;病毒的磷酸化蛋白与神经元的动力蛋白LC8互相作用(9)。

    2.发病机理 目前对发病机理尚不很清楚,狂犬病系全脑炎。病毒在CNS内大量增殖,造成CNS的全面感染。但是,病程较短者,CNS的病理学变化并不十分明显。

    与发病机理相关的三种解释:①在CNS内的病理变化,表现为水肿、充血、出血,在柔脑脊膜、脑实质及其血管周围有炎症浸润。在脑干内的血管周围呈袖套式白 细胞浸润,尤以桥脑与脊髓中为甚。此外,远离血管处常出现包绕着神经元的“胚胎样细胞”,这种神经细胞周围的浸润被称之为 “狂犬病结节”或Babes氏结,它是一种小神经胶质细胞性结节。脑干内的血管周围及脑实质浸润是狂犬病病理性损害的特征,亦可 伴有神经节损害。因为CNS病理性改变,最终以严重的脑炎或中枢性心血管机能失调而致死;例如,各种因素致使颅内压升高等等。②另一解释是,病毒感染后造 成神经系统的病理损害是轻微的,也不会造成细胞大量死亡;而且退行性神经学改变通常也不显著,单纯用组织病理性损害不能解释严重的症状,用神经活性机能受 损来解释发病机理可能更为确切。③病毒G蛋白第175~203位氨基酸序列与多种蛇毒的箭毒样毒素有同源性,而且G蛋白可与蛇毒竞争结合烟酸乙酰胆硷受体 (NAchR);识别此表位的McAb也能抑制G蛋白、银环蛇蛇毒与NAchR的结合,这就意味着,病毒致病机理与蛇毒有类似之处。

    新近研究结果表明(9),在实验条件下,病毒会引起神经元凋亡,有人认为病毒感染性细胞的凋亡是“利他性”的应答,有助于限制病 毒在体内的传播扩散。另一方面,有实验提示,细胞凋亡的速度和程度直接决定着抗体应答的程度大小。

    二、病毒的免疫性与宿主的应答性

    (一)病毒蛋白的免疫学特性 G蛋白是诱发细胞与体液免疫的主要抗原物质,引出抗感染免疫功能。N蛋白亦是一种与免疫?;は喙氐目乖?,它可诱导Th细胞和介导细胞免疫,与抗狂犬病病毒 的免疫识别及记忆有关;它可激发机体产生抗N抗体,但其中和作用比抗G抗体差得多。RNP是良好的MHC-I限定性CTL的抗原诱导物。

    (二)天然感染时的免疫状况 在自然感染过程中,机体CMI、IL-2、VNab均下降,淋巴组织器官再生不良,脑组织内IL-1α受体减少(9)。病毒也可诱导巨噬细胞 等产生IL-12,IL-12强化非特异性免疫应答如激活NK细胞产生IFN-γ等。但是,由于机体在感染时的免疫应答通常较慢,加之,街毒 不仅无法有效地激发免疫系统,反而削弱或延缓机体的抗G蛋白、N蛋白的抗体应答,造成IL-1及E型前列腺素产生的异常,还造成CD4+、CD8+、NK 细胞的数量下降,以及免疫识别或免疫激活的缺损。在麻痹型患者体内,淋巴细胞的增殖作用受损;在体外试验中,狂犬病病毒可感染人与小鼠的淋巴细胞,并且诱 发淋巴细胞凋亡。

    (三)有效免疫的应答过程 狂犬病病毒的抗原属胸腺依赖性抗原,不能直接刺激B细胞,须经巨噬细胞的吞噬、活化、处理和提呈,然后由CD4+T细胞分泌IFN-γ及IL -2,从而介导B细胞产生抗体。按规定程序接种狂犬病疫苗后,能快速引出高水平的?;ば钥固逵Υ?,3~7天可测出IgM,10~14天可测出IgG。病毒 中和抗体(VNab)主要是抗G蛋白抗体,它可阻止病毒吸附宿主细胞使其失去感染性,而且VNab对清除病毒来说是绝对必要的,甚至是起决定作用的;优势 抗体为IgG2a、IgG2b亚类及IgA,在体内经半年以上仍可维持一定水平。IgM在体内仅存在2周左右,其中和病毒的作用尚有争议。中和性McAb 抑制细胞间的病毒传播扩散、可?;ご笫竺馐苤滤佬钥袢〔《镜母腥?、并清除CNS中的病毒(11)。用McAb处理感染细胞,抗体可以内化,因而也限制病 毒RNA转录。用CVS毒株的实验表明,如果每个病毒与低于130个IgG或低于30个IgM结合,那么病毒仍然保留感染性,抗体中和病毒的作用需要一定 的抗体量占领病毒表位空间,占领的饱和数是1-3个IgG针对1个刺突或者是1个IgM针对4-5个刺突(12),当然,这还取决于中和抗体的亲合力等性 质。

    在体液免疫应答的同时,抗原还激活T淋巴细胞,主要的效应细胞为CD4+T细胞与CD8+T细胞,CD8+T细胞免疫应答由病毒的内部蛋白如N、NS蛋白 所激发。激活的T淋巴细胞产生IL-2、IL-4、IFN-γ等细胞因子;IL-2促使CTL发挥免疫功能,CD8+T细胞为主要效应细胞, 它们杀伤那些表达病毒G蛋白的感染细胞;但是,如果此时没有VNab的介入,可能反而会加速病毒的扩散。CD8+T细胞在清除病毒过程中只不过是起间接辅 助性作用,例如通过提高CNS中的应答性炎症过程以加速清除病毒,促进IFN-γ的产生,再由IFN-γ介导对B细胞的辅助,使 之产生高滴度VNab。再则,IFN-γ对IgG2a的产生起开关作用,且可提高IgG2a对IgG1的比率(13)。核衣壳属于超抗原,它 刺激产生IL-4、IL-10、少量的IL-12,不产生IFN-γ,引出的是Th2类应答(14)。细胞免疫的效应在免疫后6~8天出现, 至半年仍维持一定水平。病毒也诱生IFN-α;但它的?;ぷ饔檬怯邢薜?。

    过去认为细胞介导免疫力(CMI)在抗狂犬病的?;ぶ衅鸸丶饔?,然而,机体免疫力主要取决于T细胞与抗G蛋白的中和性抗体联合效应,只有T细胞、B细胞 协同应答才是完整的免疫机制??筃蛋白的中和抗体、特异性CD4+T细胞和CD8+T细胞以及非特异性免疫机制,都在抗狂犬病病毒的免疫防御方面起重要作 用。

    检测脑脊液内的中和性抗体,可区分是疫苗接种的免疫应答抑或是天然免疫应答,疫苗接种人群脑脊液内无IgG中和性抗体,如果是天然感染,其脑脊液内则有中和性IgG。

    (四)负效应 如果Th1类细胞因子过量刺激CTL,会造成抗体应答的抑制。再则,免疫溶细胞性机制的结果有可能促进病毒扩散,更可能是损伤神经功能。

    彩票网站平台